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亚博手机APP版-中国动物疾病模型重大进展:首例病基因敲入猪诞生|亨廷顿|猪|基因

发布时间:2021-05-18    来源:亚博手机APP版47938

【亚博登录官方网站】1872年,亨廷顿病由美国医学家乔治亨廷顿首次找到并命名。因为生病的人不会露出手势脚舞,所以也被称为“可怕的舞蹈”。本质上,与阿尔茨海默病(AD)、帕金森综合征(PD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ASL)等一样,亨廷顿病是一种神经退行性疾病。

但是与阿尔茨海默病等疾病不同,亨廷顿病是一种经常染色体显性遗传病。这意味着,如果父母一方生病,子女面临同样命运的概率为50%,甚至世世代代都逃不出“魔法”。目前这种疾病没有有效的化疗方法。

“看着他南北死亡”是患者家属最后的心情。在过去的20年里,进行了约100次临床试验,研究了化疗亨廷顿病的41种不同的人条约品,但只有2种药物获得了许可,无法减少症状。

最近的进展是,这种疾病的大动物模型顺利制作。北京时间3月30日,生物学最高学术杂志《细胞》 (Cell)在网上公开了中国科学家的主要成果之一。首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和体细胞核移植技术(SCNT)成功培养出世界上首个亨廷顿病基因,轻拍猪,准确模拟人类神经退行性疾病。

2个月前中国科学家获得世界上第一只姿势炮克隆猴的成果也在该杂志上公开。论文联合通信作家是暨南大学广东、香港、澳门中枢神经再创造研究院李晓刚教授、中国科学院广州生物医药及身体健康研究院莱杨学研究员、美国埃默里大学李世华教授。李晓刚是亨廷顿病研究领域的权威人士,2008年李世华和世界上首次利用转基因方法制作了非人类灵长类的亨廷顿病猴子模型。

赖良学多年来专门克隆猪等大型哺乳动物,2010年与李小江和李世华合作制作了第一个转基因亨廷顿病猪模型。赖良学拒绝接受《新华新闻》(www.thepaper.cn)采访时回答说:“过去,我们努力利用转基因克隆技术制作亨廷顿病的大动物模型,但转基因的缺点是基因位置无法控制,传递量无法控制,因此转基因克隆得到的猪或猴子不能生存几天。

”赖良学提到,2013年CRISPR/Cas9基因编辑技术的出现,对亨廷顿病动物模型的研究往往会成为黎明。研究小组重新投资了约4年,最终取得了这一成果。著名细胞生物学家、原同济大学校长、中科院院士裴康回应,2008年,我们在制定发育及生殖研究国家根本科学研究计划“125”特别计划时,提前部署了大型实验动物模型,包括猪和猴子的培养内容,之后在“干细胞国家根本科学研究计划”中不断增加资金投入。

裴江评价说,我国在基因编辑猴和克隆猴的研究中接连取得突破性成果。这次,我国科学家指出,猪的疾病模型研究又取得了重大进展,我国在大动物模型研究中已经回到世界前列。将大大推动我国生物医药产业的创意发展。

多年专门从事亨廷顿病研究的权威专家、美国加州洛杉矶分校梁东教授也认为亨廷顿病基因敲猪是神经退行性疾病研究领域的里程碑性发现。让科学家更好地理解神经细胞死亡的机制,找到有效的化疗。各部位医院基因亨廷顿病的原因是患者体内亨廷顿基因Exchon 1再次引起CAG三核苷酸反复变异,编码的亨廷顿蛋白(HTT)核苷酸谷氨酰胺(polyQ)序列缩短。

本质上,除亨廷顿病外,核苷酸谷氨酰胺序列的缩短不会导致其他至少8种神经退行性疾病,还包括脊髓小脑共济失调、脊髓研修肌萎缩症(肯尼迪病)等。 有趣的是,亨廷顿病是一种由单一基因突变引起的神经放弃性疾病,它沦落为一种理想的疾病模式,可用于研究蛋白质错误拉链如何诱发选择性神经废弃性疾病。

也是今后研究多基因突变的基础。研究小组利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,将使人变异的亨廷顿基因,即人类Exton 1中有150 CAG,反复准确地放入猪的亨廷顿蛋白内源性基因中。研究组通过PCR检查了2430个融水、胎儿、猪纤维细胞后,确认了9个阳性复制细胞。

研究组从细胞克隆株中选择一个用作体细胞核移植,最终获得了2880个胚胎。这些胚胎被转移到16名杨龄去养猪,其中10名杨龄顺利地生下了羊钱,为了躲避遗产,得到了7只自然产的猪。PCR基因型分析和DNA测序结果显示,共有6头猪装载了重复CAG扩张的人类亨廷顿蛋白外显子1。

这六只猪被称为F0多岁。此后,研究小组与F0多岁的母猪和野生型缅甸配猪交配,获得了F1多岁的猪。F1岁的公猪与野生型mobama配猪交配,获得了F2岁的猪。

论文指出,在过去的2年里,研究小组通过这种交配方式,将15头F1代猪和10头F2代猪全部展示为突变亨廷顿蛋白阳性。赖良学对《新华新闻》表示:“论文公开后也产生了后代。

现在,所有基因都与猪(猪)接近50只。”赖良学特别强调说:“以前使用转基因技术转换外源基因后,猪自身的亨廷顿蛋白质也同时起作用,这次通过基因编辑敲门,猪自身基因被破坏和抛弃。”这样就能传递猪本身的亨廷顿基因,纯粹地传递人医院基因。

结果出现的症状、病理变化都与自然再次发生完全一致。“症状、病理、与人相似的亨廷顿病的主要特征是身体和四肢无法控制的舞蹈等运动、逐渐理解能力上升和精神障碍,主要病理特征是大脑纹状体区域的重型突神经元(MSN)逐渐消失。根据论文中的资料,到论文最后一版为止,年龄仅次于30个月,其次是F1为12个月,F2为新生猪。(阿尔伯特爱因斯坦、Northern Exposure(美国电视剧)和Northern Exposure(美国电视剧)因此,研究组研究主要集中在F0和F1一代。

研究组首先要确认医院基因是否进入猪,显示与人完全匹配的年龄相关的神经学症状,以及这些症状是否遗传给后代。一般来说,亨廷顿病患者的发作在35岁至50岁之间,表现出与舞蹈相同的症状、理解和精神障碍。

患者的生命持续约10至20年,甚至还有2至3年后死亡的事例。遗憾的是,亨廷顿病的发作时间一般达到生育年龄,是明显的遗传,因此,大部分患者在发作前已经“安静地”遗传给下一代。赖良学(Lai Liangxue)提到:“除非使用基因检查,否则很难在发作前意识到自己生病了。

”研究结果显示,基因敲除猪4个月前没有出现明显症状,与同性相同年龄的野生型猪相比,体重增加也较少。年龄小的基因拍打猪皮肤不会产生相当严重的皱纹和弯曲。部分F0代基因敲猪显示,5个月和10个月之间不会过早死亡,一般有走路畸形。

这些症状都和人类相似。“4个月后,运动能力开始受到一定的影响,”赖良学说。可能很久没回头了,但把它放在跑步机上跑完吧。论文中用跑步机仔细观察了F0多岁猪的运动功能,结果显示,一只5个月大的猪拍打有症状的基因,不能长时间像对照组一样运动,其他F0多岁的猪也出现了类似的跑步困难。

有趣的是,这个5个月大的基因敲猪,在跑步机测试2天后死亡。 研究小组指出,这一点可以说明基因敲猪难以承受运动负荷,呼吸衰竭可能是这头猪死亡的直接原因。

肺功能障碍和吸入性肺炎或窒息死亡也可能是亨廷顿患者的主要死亡原因。另外,基因拍打猪表明呼吸困难或排便不规则。

目前,呼吸困难只出现基因敲猪。以前在老鼠或其他动物模型中看不到。

除症状外,这些基因还拍打着猪的大脑部位,选择性的神经病理学也与人类相似。病理分析显示,5个月大的基因使猪的大脑大小比同龄野生型猪小,大脑皮层的厚度和花纹体的大小也更小。将5个月大的几个症状的基因敲入猪身上进行核磁共振(MRI光学)分析,结果显示,外侧脑室持续增大,纹状体大小增大。另外,据163例临床病例显示,与外壳核相比,文母体的尾状核不太早重新发育。

有5个月大症状的基因被猪的花纹拍打,显示出相同的发育顺序。世代要求各种因素能活多久,是之前研究组用转基因制作的猴子模型、猪模型都传递外源性疾病原油电子片段的毒性很强,立即死亡。研究组此次成果的重要性之一在于建设后代。研究结果显示,F1一代在基因表达、体重增加、早期死亡、运动困难、呼吸困难等方面与F0一代相似。

这意味着,亨廷顿病患者再次发生的“遗传性”在基因敲猪模型上也建立了一定程度的构建。“就像人类一样,这些猪也可以性成熟(猪成熟5-6个月),并且可以有后代。”2010年我们读过的文章使用了转基因猪,其症状太显著,传达量太高,生了几天就死了。

李晓刚教授在美国使用的转基因猴子也是如此。不能生存就没有用,不构成这个动物模型。”但是有趣的是,基因型分析显示CAG重复不顺畅。

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实验结果表明,F0代为130-150 CAGs,F1代为113-206 CAGs,F2代为118-230 CAGs。另外,其他组织的CAG迭代也不完全一致。

据赖良学说,这可能是个人之间攻击时间不同,攻击长度不同的原因。论文中还提到,含有206 CAGs的基因敲猪比含有其他113-138 CAGs的几头猪寿命更长,这表明CAG的重复长度似乎不是生命长度的唯一决定因素。研究小组认为,环境压力及其他因素可能会影响这些猪最终能活多久。

研究还发现,F1代基因敲除猪的“单间”圈养物,即它们有助于增加环境压力,它们的寿命比F0代的“群体”圈养基因敲除猪要宽。有趣的是,这项研究被认为是神经退行性疾病研究领域的开创性发现,原因是这段时间常用的模型是老鼠等啮齿动物。种间差异本质上是相当大的研究差距。

(阿尔伯特爱因斯坦、Northern Exposure(美国电视剧)、Northern Exposure(美国电视剧)论文指出,亨廷顿病小鼠模型在突变亨廷顿蛋白方面表现出与年龄相关的积累和其他神经学症状,但表明基因对亨廷顿小鼠缺乏明显的神经退行性。这就是亨廷顿病的经典病理表现。(阿尔伯特爱因斯坦,Northern Exposure(美国电视剧),女人)当然,猪和人类比非人灵长类动物模型更接近。

但是猪模型的突出优点是交配周期慢(5 ~ 6个月,即脾气成熟),一个孩子的生育率高(平均7 ~ 8头猪)。赖良学回答说:“。“以后可以用类似的方法制作猴子模型,但通过猴子模型仔细观察与年龄相关的神经退行性症状,并用于仔细观察世代。

这将是一个漫长的周期。。

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